Läkarna Leonard Hofstadter & Sheldon Cooper (Johnny Galecki & Jim Parsons) är briljanta fysiker – genier på sina CalTech-labb, men socialt handikappade i den icke-teoretiska verkligheten. Och så kommer vackra tuffa grannen, aktrisen och servitrisen Penny (Kaley Cuoco), som tänker lära de ett och annat om livet. Trots deras förhållande som tar slut och börjar om vartannat, tror Leonard att han hittat sann kärlek tillsammans med Penny. Även Sheldon har vant sig vid en kvinnlig sällskap. Han ingår ett förhållandeavtal med neurobiologen Amy Farrah Fowler (Mayim Bialik). På fritiden fortsätter Leonard och Sheldon att njuta av veckovisa resor till butiken med tecknade serier och fantasyrollspel med deras ständigt växande vänkrets, bland andra vetenskapsmännen Rajesh Koothrappali (Kunal Nayyar), Howard Wolowitz (Simon Helberg), och Howards mikrobiologfru Bernadette (Melissa Rauch).