SUPERNATURAL tar med seerne på en skremmende reise inn i en uforklarlig verden. En mystisk, demonisk makt tok livet av Sam og Dean Winchesters mor da de var små. Deres far oppdro dem så som soldater. Han lærte dem om den overnaturlige ondskapen som skjuler seg i mørket og i Amerikas bakevjer – og han lærte dem hvordan de skulle drepe den. Deres far er død, og Sam og Dean står overfor en demonisk krig. Samtidig som de forsøker å nedkjempe den økende demoniske aktiviteten, fortsetter de å reise rundt om i landet for å bekjempe det overnaturlige – men de sliter også med sine egne, indre demoner.